2017年10月12日下午，哈佛医学院华人专家学者联合会（HMS-CSSA）召开了前沿研讨会系列（Frontier Symposium）的解密基因组专题（Deciphering the Genomes）讨论会。即将入职西北大学（Northwestern University）助理教授、在哈佛医学院刚刚完成了基因组学博士后研究的吉喆（Zhe Ji）博士，应邀主持了本次研讨会。本次 Frontier Symposium 邀请了四位从不同角度研究基因组学的年轻科学家，分别讲述了他们在本领域前沿的研究成果，并与听众进行了热烈的讨论。

4位主讲者和主持人合影-左起：Hailiang Huang, Zhe Ji (Moderator), Xuebing Wu, Shawn Liu, Robert Manguso

• 遗传风险位点的单突变点精细定位（Fine-mapping genetic risk loci to single-variant resolution）：来自哈佛医学院麻省总医院（Massachusetts General Hospital）的 Hailiang Huang 博士介绍了如何在全基因组关联分析研究(Genome Wide Association Study, GWAS) 的基础上，更进一步将炎症性肠病的遗传风险位点定位精细化，甚至定位到单个突变位点。 GWAS是遗传流行病学中定位疾病关联位点的利器，但所得到的候选基因往往过于庞杂，关联性(Association)基因甚多，因果性（Causation）分析欠缺。黄博士与同事针对 67,852 个个体，包括 33,595 个炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD）患者，利用免疫芯片（ImmunoChip），和创新算法以及严格质控， 精细定位了 94 个 IBD 关联位点，其中包括 18 个可信度达 95% 的致病位点。这样的精细定位工作极大的推动了疾病机制的研究进展。
• Ref: Huang, H. et al. Fine-mapping inflammatory bowel disease loci to single-variant resolution. Nature 547, 173-178, doi:10.1038/nature22969 (2017).

• mRNA 的结构控制其加工过程及稳定性（RNA structures control mammalian mRNA 3’-end processing and stability）：来自麻省理工大学怀特海德研究所（Whitehead Institute）的 Xuebing Wu 博士介绍了 mRNA 3′ 末端结构对哺乳动物 mRNA 加工过程和稳定性的影响。目前非编码 RNA（ncRNA）的研究如火如荼，但是经典编码 mRNA 自身结构的功能调控问题却是悬而未决。之前关于 mRNA 的结构功能调控的研究工作主要关注在 3′ 非多腺苷酸化末端，吴博士另辟蹊径，创新性报道了 mRNA 3′ 多腺苷酸化末端对自身加工过程与稳定性的广泛影响，发现了 poly(A) 上游信号 (upstream poly(A) signal, PAS)和 poly(A) 之间的距离可调控人类 mRNA 的加工与代谢过程，进而调控下游基因的表达。

  Ref: Wu, X. & Bartel, D. P. Widespread Influence of 3′-End Structures on Mammalian mRNA Processing and Stability. Cell 169, 905-917 e911, doi:10.1016/j.cell.2017.04.036 (2017).

• 哺乳动物表观遗传学组编辑（Editing the mammalian epigenome）：来自麻省理工大学怀特海德研究所(Whitehead Institute) 的 Shawn Liu 博士介绍了通过将失活的 Cas9 也即 dCas9 与 Tet1 或 Dnmt3a 蛋白融合，可以靶向性的对 DNA 甲基化进行编辑。dCas9-Tet1 融合蛋白可将单个目标基因甲基化的启动子去甲基化，而 dCas9-Dnmt3a 融合蛋白可将非甲基化的启动子甲基化，从而激活或者抑制启动子。通过 dCas9-Tet1，他们成功将 BDNF 基因 IV 区启动子或者 MyoD 基因增强子去甲基化，从而诱发 BDNF 在有丝分裂后期的神经元细胞的表达，以及纤维细胞向肌细胞的分化。另一方面，dCas9-Dnmt3a 可以影响 DNA 与转录因子的交互作用，从而调控下游基因的表达。这些工具均能在小鼠活体里进行靶向 DNA 甲基化编辑，这也为他们在表观调控的功能性研究中的广泛应用奠定了基础。

  Ref: Liu, X. S. et al. Editing DNA Methylation in the Mammalian Genome. Cell 167, 233-247 e217, doi:10.1016/j.cell.2016.08.056 (2016).

• 利用体内CRISPR筛选发现癌症免疫疗法新靶点 Ptpn2（In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a novel target for cancer immunotherapy）：PD-1 检查点抑制剂相关研究已经改变了多种癌症的治疗方法，然而，由于种种原因许多患者并没有获益于 PD-1 阻断疗法。来自哈佛医学院丹娜-法伯癌症研究所 (Dana-Farber Cancer Institute) 的 Robert Manguso 博士介绍了他和同事们利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，在小鼠体内可移植肿瘤中进行基因群筛，找出了对检查点阻断产生强化或抵抗性的基因。实验发现多种通路中的基因缺失都可提高肿瘤对免疫疗法的敏感性，其中敲除 Ptpn2 可通过增强干扰素-γ（Interferon-γ）介导的抗原呈递和生长抑制效应，从而增强免疫信号通路，使肿瘤生长变缓。这种新筛选方法有助于科学家们寻找能够促进免疫疗法的其它靶点，从而应用到更多的癌症治疗中去。

  Ref: Manguso, R. T. et al. In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapy target. Nature 547, 413-418, doi:10.1038/nature23270 (2017).