2018年10月5日，以 Immuno-oncology 为主题，哈佛医学院华人专家学者联合会（HMS-CSSA）举办了 Frontier Symposium 专题研讨会。来自哈佛医学院的青年研究员 Jinfang Zhang 博士，Wanqiang Sheng 博士和来自百奥赛图的药物研发总监 Benny (Yi) Yang 博士，分别从不同的角度分享了他们在肿瘤免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂领域（Immune checkpoint blockade, ICB）的最新研究成果，并与听众们进行了热烈的互动讨论，丹娜法伯癌症中心 Dana-Farber Cancer Institute 的博士后研究员 Shengqing Stan Gu 博士应邀主持。

题图左至右：Shengqing Stan Gu (Moderator), Chan Cao (Host), Wanqiang Sheng (Speaker), Jinfang Zhang (Speaker), Yi Yang (Speaker), Hong Yue (Host)

细胞周期蛋白CDK4抑制剂与PD-1阻断共治疗的分子机制 (Molecular mechanisms for CDK4 inhibition synergizing with PD-1 blockade)

第一位讲者是来自 Harvard Medical School, Beth Israel Deaconess Medical Center 的Instructor 张金方博士。张博士首先回顾了目前应用 PD1 疗法的一些局限性，例如某些肿瘤组织不表达 PD1 的 ligand PD-L1。他的工作主要集中于，探寻肿瘤细胞表达 PD-L1 的分子机制，从而用实验手段改变PD-L1表达，提高肿瘤对于 PD1 / PD-L1 抑制疗法的敏感性。张博士首先发现，肿瘤细胞在细胞周期的不同阶段 PD-L1 的表达量不同，从而发现了细胞周期蛋白 Cyclin D 与PD-L1 的关系。敲除 Cyclin D 或者与其结合的 CDK4 蛋白能够上调细胞表面的 PD-L1，表明 Cyclin D-CDK4 可以负调节 PD-L1 表达。PD-L1作为膜蛋白，它只有很短的胞内段，能够与一种叫做SPOP的泛素连接酶结合，后者可以促进其泛素化和降解。张博士发现， Cyclin D-CDK4 是通过磷酸化 SPOP 控制其降解，从而间接调节 PD-L1 的稳定性。更有趣的是，使用 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 也可以上调肿瘤细胞 PD-L1 表达量，与 PD-1 blockade 一起使用可以显著抑制 CT26 结肠癌生长。该工作于2018年发表在《自然》杂志上。

相关论文：
Zhang J*, Bu X*, Wang H*, et al. Nature. 2018 Jan; 553(7686): 91-95. Cyclin D-CDK4 kinase destabilizes PD-L1 via cullin 3-SPOP to control cancer immune surveillance

对肿瘤免疫疗法靶点分子LSD1的功能描述（Characterization of LSD1 as a target for cancer immunotherapy）

第二位讲者是来自波士顿儿童医院施扬教授实验室的博士后研究员生万强博士。生万强博士从另一个的角度研究了 ICB 疗效抗药性的机制。某些肿瘤细胞高表达 PD-L1，但是仍然对 PD1 blockade 有抗药性。除了T细胞、B细胞等获得性免疫，天然免疫也是防御机制的重要环节，其中识别某些病原体可以激活一型干扰素（type I IFN）通路。逆转录病毒在长期进化过程中整合进宿主的基因组，通常情况下这些基因片段会被不同程度地抑制。通过体外筛选，他们发现了一个表观遗传调节蛋白 LSD1。有意思的是，LSD1 敲除一方面可以提高细胞内逆转录病毒基因片段的表达，另一方面抑制RNA降解机制，从而使得细胞内的逆转录病毒相关RNA增多，激活天然免疫的 TLR 通路信号分子 TLR3, MDA5 等，起到佐剂（adjuvant）的功能。LSD1 KO 可以导致肿瘤浸润T细胞增加，抑制肿瘤生长，与 PD1 blockade 结合对 B16 黑色素瘤也有更显著的疗效。基因表达分析也表明，LSD1 基因水平与病人存活率，干扰素通路信号强度以及 T cell signature 呈负相关，LSD1 可能作为新的肿瘤免疫疗法靶点。该工作于2018年发表于《细胞》杂志。

相关论文：
Sheng W*, LaFleur M*, Nguyen T, et al. Cell. 2018 Jul;174(3):549-563. LSD1 Ablation Stimulates Anti-tumor Immunity and Enables Checkpoint Blockade

肿瘤免疫疗法的瓶颈以及体内解决办法（The Bottleneck & in vivo Solutions for Cancer Immunotherapy）

第三位讲者是百奥赛图的 CSO 杨毅博士。杨博士在进入工业界之前在 NYU 的 Dan Littman 实验室做博士后研究员，并且开篇就强调了在 Littman Lab 获得的宝贵经验：“mice are important!” 免疫抑制治疗领域竞争愈发激烈，光是大型制药公司已经上市的或者临床实验阶段的药就有几十种之多，罔论中小型公司，如何在这种情况下开发出 “first-in-class” 的新药乃是国内很多医药公司越发看重的问题。杨博士着重介绍了百奥赛图的部分人源化老鼠模型，可以跳过体外实验，直接筛选不同的免疫检查点拮抗抗体疗效。而且百奥赛图对此的投资，可以实现大规模快速高效筛选，优化单抗药物疗效。这也体现了创新研究是需要远见敢于投资的，也只有创新，制药企业才能不随波逐流，站稳一席之地。相信杨博士的分享在听众中引起了很多思考。

更值得一提的是，2018年10月1日公布的诺贝尔生理学或医学奖得主为 James P. Allison 和 Tasuku Honjo 教授，以表彰他们为近年来取得突破性进展的免疫检查点抑制剂领域（Immune checkpoint blockade, ICB）所做出的开拓性工作。 通过这次 Symposium，我们看到除了二位诺贝尔奖得主之外，有更多的青年科研工作者坚持在科研一线，做出了非常优秀的工作，为该领域的蓬勃发展注入了新鲜力量，肿瘤免疫疗法未来可期！

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往期 Frontier Symposium 报道链接：

Frontier Symposium in Gene Editing 顺利召开

Frontier Symposium in Metabolism & Diseases 顺利召开

Frontier Symposium in Deciphering the Genomes在哈佛医学院召开

（摄影：邢立杰 张彦波；文字：梁丹 曹婵；编辑：萧安）

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