2019
2019哈佛华人生物医学年会精彩落幕
哈佛医学院华人专家学者联合会（Harvard Medical School Chinese Scientists and Scholars Association / HMS-CSSA，以下简称“协会”）致力于打造大波士顿区生物医学方向专家学者学术交流的平台，虽已历经十数载，仍旧精益求精。一年一度的哈佛华人生物医学年会（Havard Chinese Life Science Annual Symposium / HCLS Annual Symposium，以下简称“年会”）更是HMS-CSSA每年的重头戏。2019 年是年会举办的第十个年头。4 月 28 日，正值波士顿春暖花开好时节，年会如期在哈佛医学院波士顿儿童医院 Folkman Auditorium 举办。本次年会依旧以 4 个科研大方向为主，内容涵盖了 Neurology （神经科学）、Epigenetics and functional genomics（表观遗传学和功能基因组学）、Neurological diseases and disorders（神经性疾病）和 Immuno-oncology（肿瘤免疫）4 个专题领域。到场的特邀嘉宾个个都是领域内的领军人物，为大家带来了最前沿的成果和精彩的学术交流。本次年会还特别推出了 Immuno-oncology（肿瘤免疫）专题讨论会环节，多位专家从不同的视角深入探讨当前的热点领域—肿瘤免疫治疗， 通过讨论各抒己见，让大家获得全方位的学术享受。年会现场异常火爆，气氛热烈，更不用多说提前数日就报名满额，当天有500多位注册观众到场。同时，为了让未能赶到会场的朋友们不留下遗憾，协会还特意设立了分会场和网络直播，让知识能够更好的分享给大家。
协会成员和志愿者们很早就开始为年会做各种筹备工作， 28 日当天更是早早就忙碌起来，将会场布置妥当准备迎接广大学者的到来。上午 9 点 10 分左右，年会正式拉开序幕。HMS-CSSA 会长岳宏博士首先进行了简短的致辞，欢迎各位与会者的到来，同时重申了协会举办年会的宗旨。哈佛医学院院长 George Q. Daley 教授虽然没能到场，仍通过视频为年会开场致辞，强调了华人科学家为科学共同体作出了重要贡献，肯定了年会在促进中美科学界的交流与发展中的作用，预祝年会圆满举办并愿与会者享受这一学术盛宴。
HMS-CSSA 会长岳宏博士（左）和年会主持人于睿超博士（右）
哈佛医学院院长 George Daley 教授致辞
大会现场座无虚席
第一位演讲嘉宾是来自麻省理工学院的新当选（2019年4月30日）美国国家科学院院士 Ed Boyden 教授。Boyden 教授生动形象地给我们阐述了他们团队对于复杂生物系统研究工具的开发和应用。大脑是人体最复杂的器官，为了更清晰地研究神经元活性的调节机制，Ed Boyden 实验室利用聚丙烯酸钠吸水膨胀的性质，向大脑组织填充聚丙烯酰胺扩张分子间物理间距。Expansion 显微镜 (ExM) 技术, 可以大大提高大脑神经元成像分辨率，从而观察神经突触的分子结构。他们还在将此技术延伸至肿瘤组织等人体其他组织，希望可以造福于肿瘤医疗领域。另外，Ed Boyden 教授还介绍了光遗传（optogenetics）和钙离子成像等工具的结合，通过成像技术观察单个神经元电生理活性。
本专题主持人张毅教授（左）和 Ed Boyden 教授（右）
来自哈佛医学院的何志刚教授首次发现了神经再生抑制分子和作用机理，让神经修复的假设变成了可能。目前他的实验室致力于攻克以下三个难题：1. 神经轴突再生依赖于哪种神经通路？2. 这种再生可以多大程度上实现功能性的康复？3. 针对脊髓损伤和视神经损伤，是否还存在其他的治疗方法，比如通过一些特殊任务训练从而实现功能性的修复？在讲座中何教授围绕轴突再生和中枢神经受损的功能性修复进行了深入的研究探讨。一直以来，人们认为中枢神经系统的损伤是无法修复的，然而何教授的实验室发现敲除某些肿瘤抑制分子（如 PTEN, SOCS3, Myc）可诱导损伤视神经的再生。他的实验室目前采用单细胞转录技术和 CRISPR 技术，从而筛选和发现新的有可能调控轴突再生的分子。除此之外，他们实验室利用小鼠脊柱损伤模型成功发现 KCC2 在抑制类神经元里的表达可以促进功能性的修复。这一发现说明 KCC2 很有是神经修复治疗的重要的调控分子， 为人类攻克神经疾病打开了一扇新的大门。
张毅教授（左）和何志刚教授（右）
来自加州大学圣迭戈分校的任兵教授通过介绍实验室近期的两项工作向观众介绍了基因组中增强子的三维结构及功能研究。任兵教授首先介绍了实验室开发的生物信息工具 snapATAC, 该软件基于单核 ATAC-seq 数据研究染色质可进入性，用一种无偏差的方法在有效地解析细胞的异质性的同时，还可以发掘罕见细胞类型中的调控元件。通过将 snapATAC 应用在人类各种疾病数据上，他们发现，整合遗传相关性以及 snATAC-seq 数据可以更好的帮助人们定义一些复杂的疾病相关的细胞。任兵教授介绍的另一项工作是通过对人类心肌细胞分化过程中三维染色质高级结构变化的研究，发现了一组新的由内生逆转录转座子 HERV-H 形成的多功能干细胞 (PSC) 特异的拓扑结构域 (TAD)。他们发现，删除或沉默一些特定的 HERV-H 元件可以消除相应的 TAD 边界，同样的，插入 HERV-H，在人类PSC可以形成新的 TAD。这项研究对人类心脏相关疾病的研究提供了新的视角。
任兵教授
来自哈佛医学院、波士顿儿童医院的张毅教授介绍了他在优化核移植干细胞技术方面的重要工作。核移植干细胞技术（又称体细胞克隆）是现今唯一能产生全能型胚胎干细胞的技术，是实现克隆哺乳动物过程中不可或缺的关键技术。过去三十年中，核移植技术在多类动物（克隆羊“多莉”，克隆猴“中中”“华华”等）中取得突破，但是和正常体外受精胚胎相比，核移植胚胎干细胞的发育成功率极低，因此极大地限制了该技术在畜牧业和濒危动物的保育工作中的应用。为了探索其中的机理，同时解决这个应用难题，张毅教授实验室从表观遗传学的角度切入，在近年功能基因组测序技术长足进步的基础上，深入对比分析了核移植克隆胚胎和体外受精胚胎在转录组、甲基化谱、多种组蛋白修饰谱方面的数据，抽丝破茧，发现引起胚胎发育异常与母源 H3K27me3 印记基因的印记缺失有关。张教授实验室组发现通过基因敲除供体细胞中 Xist基因，结合注射 KDM4D 降低了克隆胚胎基因组 H3K9me3 的水平，可以大幅提升植入前克隆胚胎的囊胚发育率，获得 20% 以上的出生率，这对于提高克隆效率意义重大。
张毅教授
来自哈佛陈曾熙公共卫生学院和丹娜-法伯癌症研究所的袁国丞教授介绍了他近期在“空间转录组学”方面的工作。单细胞转录组学通过同时测量成千上万个基因的转录本表达量来检查给定细胞群体中个体细胞的基因表达水平。然而单纯的单细胞转录组测序会丢失每个细胞和转录本的位置信息，而记录这些具体位置信息对于研究发育生物学等问题尤为重要。顺序荧光原位杂交法（seqFISH）虽然部分解决了这个挑战，但仍然存在由于每个细胞内转录本过多而导致的光学拥挤和分辨率问题。袁教授组改进了 seqFISH 方法为”seqFISH+”，该方法通过大量增设荧光颜色种类的方式实现了对单个细胞中超过 10,000 个基因转录本的超高分辨率成像。通过应用该方法，他们探索了脑切片中不同细胞群的构成以及不同转录本在脑细胞中的亚细胞分布；并通过研究嗅球组织内临近细胞受体-配体对发现特定细胞类型中的基因表达模式高度依赖于相邻细胞的局部组织环境。
本专题主持人刘小乐教授（左）和袁国丞教授（右）
下午讲座第一位嘉宾是来自 MIT Whitehead 研究所的 Harvey F. Lodish 教授。Lodish 教授广为人知的身份是《分子细胞生物学》（Molecular Cell Biology）的作者，也是 Whitehead 研究所的创立人之一。他热情且幽默地分享了多年从基础研究到创立生物治疗公司的宝贵经历。他分别在 1980 年参与创立了酶替换治疗公司 Genzyme，2013年创立治疗苯丙酮尿症的 Rubius 公司，2018 年创立治疗罕见疾病的 Tevard 公司。Lodish 教授认为创立生物医药公司，需要强调基础研究到创业过程中的生态系统的重要性，而 MIT 所处的位置为此提供了良性循环的生态系统。他的演讲从对红细胞的分化和发育，功能蛋白以及代谢的研究，转到一系列罕见疾病的治疗。他介绍了红细胞可以作为治疗各种罕见病的载体。红细胞由于没有核基因组，所以不存在基因编辑导致的突变或者细胞癌化。通过基因编辑造血干细胞，然后再将干细胞分化成无核的红细胞，可用于一系列代谢疾病的治疗。也可以将红细胞装上抗体的可变区，用于血液中毒素或代谢物的中和。Harvey Lodish 教授通过对红细胞的透彻研究，为细胞治疗提供了新的思路和见解。
Harvey Lodish 教授
麻省理工学院蔡理慧教授介绍了其课题组在老年痴呆症 （Alzheimer’s disease，阿尔茨海默病）的发病机制与治疗方面的最新进展。老年痴呆症是一种典型的进行性神经系统退行性疾病，然而目前医疗上还缺乏相应有效的治疗手段和药物， 所以找到老年痴呆症的真正发病机理和治疗方法尤为重要。蔡理慧教授团队开发出一种叫感觉控制伽玛夹带（gamma entrainment using sensory stimuli，GENUS）的技术，使用听觉与光感的 40 赫兹无创震荡刺激大脑皮层，从而促进大脑皮质与海马区神经免疫细胞（microglia）的聚集和激活，并有效的减少了淀粉样蛋白斑的形成以及增强患病小鼠的记忆能力并降低神经元凋亡。在蔡教授团队的研究中，使用 GENUS 可以在 9 月龄的 P301S Tau 蛋白病小鼠模型中减低 Tau 蛋白病理性磷酸化和多个脑部区域的神经退行性症状，也可以降低5XFAD老年痴呆症小鼠模型的β-淀粉样蛋白蓄积，增加脑部神经和突触的密度。大脑体积缩小是阿尔茨海默病的最凶险和最难以治疗的症状，蔡教授团队使用 GENUS 可以使另外一种脑缩小动物模型 CK-p25 小鼠的脑体积恢复至正常水平。蔡理慧教授的发现无疑为目前缺乏有效药物的老年痴呆症领域提供了新的思考方向。
蔡理慧教授（左）和本专题主持人魏文毅教授（右）
麻省理工学院麦戈文脑科学研究所的冯国平教授讲述了他们实验室关于自闭症的最新研究进展。冯教授介绍说自闭症会导致持续的社交障碍、狭隘兴趣和刻板重复行为，通常伴随小儿多动症、焦虑症等其他行为，其遗传率高达 80-90%。基因突变在自闭症中非常关键，而且通常是多基因突变，也有一部分是单基因突变，单基因突变患者症状通常比较严重。冯教授介绍了皮层-纹状体-丘脑-皮层神经回路在自闭症、强迫症、小儿多动症等疾病中的影响，以及在其中起重要作用的 Shank3 基因。冯教授课题组对小鼠进行遗传改造，使得它们的 Shank3 基因在胚胎发育过程中被关闭，发现小鼠有社交障碍和刻板重复行为，之后再将他莫昔芬（tamoxifen）添加到小鼠饮食中重新开启 Shank3 基因，发现小鼠刻板重复行为消失。鉴于小鼠大脑和人类大脑结构和功能的巨大差异，冯教授课题组又以常见的绒猴（体重 350 克，生命周期 14 年）和猕猴（体重 20 磅，生命周期 30 年）作为实验对象验证了 Shank3 基因对自闭症行为模式的影响，并展示了 Shanks3 基因变异对丘脑、纹状体、感觉皮层和视觉皮层的改变。冯教授的研究将动物行为、神经回路、生理学和遗传学巧妙的结合在一起，验证了 Shank3 基因在自闭症中的重要作用，为基因疗法在自闭症中的应用提供了重要证据。
魏文毅教授（左）和冯国平教授（右）
演讲环节的最后一位嘉宾是赛诺菲全球研发掌门人、高级副总裁刘勇军博士，作了题为“Follow the science and capture the opportunity in drug development”的精彩报告。报告中，刘博士以时间为主线，回顾了他科研生涯中在免疫学研究领域所做的一些重要发现。刘博士于 1985 至 1991 年在英国 University of Birmingham Medical School 攻读博士学位；1991 至 1997 年在法国里昂 Schering-Plough’s Laboratory for Immunological Research 担任 PI 创建自己的实验室；1997 至 2002 年于美国加州的 DNAX 研究中心就职；2002 年开始出任德州大学安德森癌症中心（UT MD Anderson Cancer Center）的免疫系主任一职；并在 2011 年担任贝勒研究所（Baylor Research Institute）的副总裁与首席科学家；在加入赛诺菲前，自 2014 年起刘勇军博士担任MedImmune 公司的 CSO 和研发掌门人。在其科研生涯中，刘勇军博士在顶尖学术期刊上发表有超过 250 篇论文，总引用次数超过了 85000 次，是最高被引用的免疫学家之一。这些研究也为免疫学与肿瘤学提供了多个关键的药物靶点，其中包括了 TSLP、OX40、浆细胞样树突细胞（pDC）等。这些靶点推动了免疫治疗领域的临床前研究，许多候选药物从最初发现走向临床和病患。刘博士肯定了近来肿瘤免疫治疗取得的革命性突破，也谈到了目前肿瘤免疫治疗存在的问题和面临的挑战，并展望了未来几年的进步空间。
刘勇军博士
本次年会重磅推出由哈佛医学院华人专家学者联合会（HMS-CSSA）和美国华裔血液及肿瘤专家学会（CAHON）合作组织的肿瘤免疫专题讨论会环节（Immuno-oncology Panel Discussion）。此次专题讨论会由科越医药联合创始人总裁和研发负责人宋文儒医学博士（CAHON 前任会长，理事会候任主席）和丹娜-法伯癌症研究中心王济平医生（CAHON 临床研究委员会主任）主持。我们有幸邀请到 5 位 CAHON 终身会员：哈佛陈曾熙公共卫生学院刘小乐教授，默克雪兰诺全球肿瘤研究掌门人 Zhen Su 医学博士，赛诺菲全球研发掌门人刘勇军博士，百济神州首席财务官兼首席战略官梁恒博士，以及纽约医学院刘德龙博士（CAHON 创始会长）作为此环节嘉宾。
该环节就与会者最关心的几大热点问题请教了几位嘉宾的意见。首先是对肿瘤免疫疗法领域近 5 年黄金时期进行回顾。PD-1/PD-L1 等免疫抑制治疗在不同肿瘤（黑色素瘤等）的应用在这期间陆续被 FDA 批准，梁恒博士认为仍然还有更多种类的肿瘤、不同的免疫抑制分子需要探索和临床研究。刘德龙博士和宋文儒医生从临床与病人的接触实际经历指出，如今肿瘤病人获得治疗之后的生存率大大提升，达成一种肿瘤与病人共生的现状。Zhen Su 博士补充道，基础研究向临床应用的转化、商业化是这 5 年的两大成功；但同时，研究的狂热也让效率降低。对此，刘勇军博士有相似的观点，需要提高临床研究的效率，而不是简单的联合疗法。接下来，各位嘉宾对 2019 年乃至未来 5 年的趋势进行了展望和预测。刘小乐教授戏称，“如今人人都想做 immunology”。Zhen Su 博士认为，未来应该针对免疫系统活化的不同环节。刘勇军博士也一针见血地用一句中文“头痛医头，脚痛医脚”指出当前免疫疗法研究的不足之处。由此，嘉宾们分别指出未来 5 年的趋势，很可能还是会各种免疫抑制剂与化疗、疫苗等不同疗法的联合，但同时需要做好打持久战的心理准备，达到下一个肿瘤免疫疗法的突破难度很大，基础科学的机制还未解决，临床研究的标准也不断提升。王济平医生认为最重要的是需要找到一个好的生物标志物（biomarker） 来预测病人是否能够对治疗有反应。刘小乐教授从数据科学家的角度认为仍然需要不断扩大数据库容量和多样性，真正达到大数据的体量。Zhen Su 博士认为 PD-1 等免疫抑制疗法的狂热趋势势必会对商业化进程造成重大影响。梁恒博士认为临床前（pre-clinical）研究不能很好的预测真正的临床疗效，需要提高大型临床研究的效率等等。最后通过回答观众提问，王济平医生间接指出，对实体肿瘤，免疫疗法难以在早期快速起效。现阶段仍然是以手术、化疗、放疗等作为第一线治疗手段以期最快消灭大部分肿瘤细胞，所以未来更需要找到能够更好预测免疫疗法效果的方法来决定何时开始免疫疗法。Zhen Su 博士也指出，肿瘤细胞源于自身细胞，过早进行免疫疗法难以区分自身抗原与肿瘤抗原，过迟则人体免疫系统功能丧失，因此时机非常重要。各位嘉宾讨论精彩纷呈，观众们也是聚精会神，短短五十分钟的专题讨论让人直呼过瘾。
Immuno-oncology 专题讨论会环节
年会最终环节是 2019 年哈佛华人生命医学优秀学术奖颁奖典礼，该奖项以及奖金用以表彰和激励哈佛的年轻学者们。 经过激烈的竞争，12 位在哈佛医学院工作的优秀学者获得今年的学术奖。哈佛医学院的贺熹教授为获奖者颁发了证书，以嘉奖他们在生物医学领域的出色成果。
贺熹教授（左二）为十二位获奖者颁发荣誉证书
在热烈的掌声中，本次年会也圆满结束了，协会成员，志愿者以及观众无不意犹未尽。相信大家在本次年会中又学习到了更多的知识，增进了与同行的交流。同时，希望今年推出的专题讨论会形式能够给各位与会者带来全新的体验，也欢迎大家反馈宝贵意见。这也正是 HMS-CSSA 举办年会的意义：从 2010 年第一届年会以来，HMS-CSSA 就秉承着自由开放的原则，力争涵盖各个科研领域，促进在美华人以及中美生命科学和医学领域的学术交流，由此而让 HCLS 年会影响力不断提升。在此，协会各位成员衷心感谢各位特邀嘉宾的分享以及观众的积极参与，学术无国界，思想无界限，希望哈佛华人生物医学年会能够越办越好，更好的为广大学者们服务！
2019 哈佛华人生物医学年会组织者合影
最后也感谢各位赞助商（包括 ACRO Biosystems, APExBIO, BGI, Biocytogen, New Hope Group, Simcere, Tanon 和 CWBIO, Sino Biological）对2019年哈佛华人生物医学年会的大力支持。
撰稿：梁丹 梁卓毅 韩笑 王苏 彭竞宇 窦岩梅 王琦 刘淼 范芳芳 张彦波
摄影：王琦 蔡文青 黄岳 张彦波
编辑：萧安
附：最近几年 HCLS 年会报道
