微生物与人类健康密切相关。微生物在口腔感染中更是起着重要作用，最早的微生物就是在口腔中鉴定。而微生物是微生态平衡和失调的关键。因此，深入理解口腔微生物的组成，位置，功能这三大要素对口腔健康极为重要！有趣的是，口腔微生物不是独立活动，而是以社交活跃的“微生物社区”存在。那么，微生物社区是怎样培养构建？微生物之间是如何交流的？微生物社区又是如何管理的呢？这些有趣又重要的科学谜团都亟需解答!

对一个在多菌种生物膜上生长的细菌而言，这是一个“竞争”与“合作”并存的“细菌社会”。这里既有战争:细菌间需要竞争有限的营养，争夺有限的空间。同时，细菌社会又和平共处:保持生物多样性以维持代谢协作；菌种间相互聚合以构建生物膜结构；多细菌合作致病。Shi教授团队研究发现，变形链球菌（S. mutans）与血链球菌（S.sanguinis）共培养时，变形链球菌生产的细菌素能杀血链球菌，而血链球菌生产的双氧水又反过来杀变形链球菌。因此，“关键菌”是微生物社区平衡与失调的调控者。

目前抗菌治疗的问题是：广谱抗生素杀菌的同时破坏正常微生物群。因此，使用广谱抗生素抗菌时不可避免地带来很多副作用。特异性杀菌的抗生素的研发就特别急切！工欲善其事先利其器，Shi教授团队巧妙地构建出特异性靶向抗微生物肽的新技术平台STAMPTM (Specifically Targeted Anti-Microbial Peptide)。其原理是靶向特定细菌发出的交流信号（靶向肽），通过连接肽将靶向肽与抗微生物肽链接，形成的抗微生物肽就能聪明地选择性杀除特定目标微生物。利用这一技术，Shi教授团队成功地特异性去除变形链球菌，并发现特异去除单一菌种（如变形链球菌）能引起整个微生物社区的结构重建。这一技术为整个微生物研究领域提供非常宝贵的菌种特异性敲除工具！更重要地，该团队进一步研发出一个特异性靶向抗微生物肽，C16G2，能在人类唾液分离的口腔多菌种社区中高效地选择性杀除口腔致龋病原变异链球菌。这一研究具有显著的转化研究意义和广阔的应用前景，重建口腔微生物的临床研究正在经FDA审批阶段。

“微生物社区”中的许多重要又有趣的科学问题有待研究。菌群的社会结构与社区功能是什么？这个社区的管理法律是什么？微生物王国存在类似“国王”或“女王”的领袖吗？等等。“微生物社区”这个未知领域欢迎和期待更多科学家们进一步探索。

来自哈佛医学院、布莱根妇女医院的Yang-yu Liu 教授以“Deciphering Functional Redundancy in the Human Microbiome ”为主题，介绍了他运用网络科学在微生物复杂系统的定性和定量研究进展。大量的研究表明，人体内寄居着数万亿计的微生物，数量比人体的细胞数目还要多。人类逐渐意识到这些微小的生命体是整个生态系统的基石，也是关系人类健康的重要因素，它不仅将极大地帮助人类克服当今所面临的生存挑战，还能提供人类未来生存之道。肠道微生物像是一个器官, 具备代谢、免疫和内分泌的功能, 并与机体的其他器官相互作用。诸多研究报道肠道微生物与代谢性疾病、心血管疾病、消化系统疾病、癌症、免疫系统疾病以及中枢神经系统疾病具有一定相关性。Yang-Yu Liu教授指出，尽管肠道微生物领域的研究进行的如火如荼，但是目前还没有被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的微生物疗法或产品面世。因为我们距离完全理解这个复杂的生态系统还有很长的路要走。

多项临床表明，使用粪菌移植（FMT）治疗某些疾病（如艰难梭菌感染）能够达到80%的成功率。FMT疗法的成功为微生物在疾病病理发生中的重要作用提供了强有力的证据，同时显示出基于微生物疗法的潜力。人类微生物组计划（HMP）研究成果指出人肠道微生物组成上呈现出高度个性化和动态性质，但是在其功能组成上是相对较稳定的。Yang-Yu Liu教授指出在生态系统的概念中，有一个重要的名词是“Functional Redundancy（FR）”。不同人的肠道菌群的生态网络是普适的，也就是其微生物生态系统的功能可以由不同的微生物相互替代来实现。肠道菌群的功能冗余性可以解释一些因素（如饮食和生活方式）造成肠道菌群变化，但菌群很快又能恢复到原始状态，这说明物种的长期稳定性是很强的，外来物种很难在健康的肠道生态系统中定殖。他的团队借鉴了网络科学的理论，构建了Genomic Content Network（GCN）来定量计算了肠道微生物功能冗余性，并对GCN的网络结构性质进行了分析。

Yang-Yu Liu教授团队将FR运用到了多种疾病相关的肠道微生物数据中，并发现艰难梭菌感染（CDI）患者肠道微生物组功能冗余性在接受FMT治疗后显著提高，并趋向于捐献者。但是，在其他的疾病数据中（如二型糖尿病，哮喘，肥胖，自闭症和帕金森疾病等）并没有发现FR有显著差异。这也能解释为什么FMT疗法对CDI感染的疗效非常好，而对一些慢性疾病的效果却有限。CDI感染患者的肠道生态系统的功能冗余性非常低，移植后逐渐达到健康供体的水平，而其他慢性疾病患者的功能冗余性维持较高水平，较难以被供体菌群所撼动。

因此，在肠道菌群分析当中结合功能冗余性的量化分析，充分利用不同学科优势，有助于我们更好地理解生态系统并揭示其中更多的规律，从而研发出更有效的微生态疗法。

来自哈佛医学院、贝斯以色列女执事医疗中心的Xinhua Chen教授，以“Of the Microbiome, By the Microbiome, But More Than Microbiome—the difficult C difficile infection”为题向我们介绍了他在艰难梭菌感染机制研究上的重要的工作。

自微生物组概念提出以来，人们对微生组的关注热度不断增加，大量的研究成果相继揭露了微生物组与人类健康的密切相关。人体微生物组研究目前仍主要以相关性研究为主，报道了很多病人和健康人之间所携带菌群的差异，但是，涉及到因果关系和分子机制的研究仍然不够。哈佛医学院Xinhua Chen 教授指出 “因果关系”问题是菌群与疾病关系研究中的终极科学问题，必须优先回答才行。

关联分析所展示的结果可能会源于两方面：1）人体在患病以后，生理条件的变化影响了菌群的结构和功能。因此，这种差别是发病的结果。如果菌群结构在病人和健康人之间的差别是由于疾病带来的结果，假如这种菌群结构特征与发病有着很高且稳定的相关性，就可以作为疾病诊断的辅助标准，但也仅此而已。2)菌群结构受到其他因素的影响，出现与健康人群不一样的特征，这种菌群结构变化导致了人体的病理性变化，最终导致某种疾病的发生；或者，人体首先出现某种疾病，然后菌群结构随之而变化，新的菌群结构开始诱发和加重疾病，使疾病的症状严重或更复杂；这样，病人所具有的与健康人不同的菌群结构实际上对疾病的发生、发展具有推动作用，从而成为一个致病因素。也就是说，菌群结构的变化成为人体发病的原因。如果是这样的因果关系，病人所具有的菌群结构特征可以有很多重要的临床应用价值。病人的菌群结构特征可以用于疾病诊断，甚至可用于预测疾病的进展。而且，病人携带的菌群结构特征可以作为疾病治疗和预防的靶点。因此，菌群与疾病的关系到底是相关关系还是因果关系是菌群研究领域最为重要的科学问题。

CDI是最常见的医院感染之一，老年住院患者中CDI所导致的并发症和死亡率日益增多。当人体正常肠道菌群遭破坏(常与抗生素治疗有关)后，艰难梭菌(C. difficile)会定植于肠道，大量产生艰难梭菌毒素。大量临床案例表明，FMT能有效治疗CDI。临床中也发现了一些患者其虽然携带了C. difficile，但是却没有表现出相应的CDI症状。这在临床治疗当中可能会导致这些C. difficile携带者会被误诊，被当作CDI患者进行相应的治疗。Xinhua Chen 教授的团队结合了宿主免疫因子和C. difficile核酸检测来区分CDI患者和C. difficile携带者。他们发现G-CSF这个特定的免疫指标在这两组之间差异显著，使用逻辑回归来对这两组进行预测分类，其分类准确率（AUC）为0.84.

C. difficile主要靠产生毒素引起机体损伤而致病, 它能产生toxinA和toxinB, 分别由tcdA和tcdB基因编码. ToxinA对白细胞有趋化作用, 能与肠黏膜刷状缘细胞上的毒素受体结合, 改变细胞肌动蛋白骨架, 介导黏膜上皮细胞的cAMP系统使水和盐分泌增加引发分泌性腹泻, 导致肠黏膜炎症反应, toxinB作用较强, 可直接刺激单核细胞释放炎性因子, 破坏肠壁细胞, 引发肠黏膜细胞变性、坏死、凋亡和脱落, 从而导致肠漏。常规的CDI治疗主要是抗生素，然而抗生素所致肠道菌群的变化也可通过肠道屏障功能改变导致稳态失衡，并引起黏膜免疫缺陷，这将导致宿主容易发生肠道感染。虽然特定的抗生素治疗可有效治疗CDI，但是治疗后CDI复发的问题日益严重。FMT将健康个体的菌群移植给复发性CDI患者，可有效减轻或治疗CDI并打破复发循环。

疾病的发生发展是一个复杂的网络，基因变异、表观遗传的改变、基因表达水平，微生物组，代谢组学，免疫组学等诸多因素的异常都会影响着生命体特征的改变。Xinhua Chen教授最后也指出，将病毒组，微生物组（细菌和真菌）和免疫系统等多组学结合，不仅能够对疾病机理研究、确定致病靶点起到推动作用，也为疾病基础科学和精准医学研究提供了新的思路。